Bereits die erste Auswertung des Estrogenarmes der WHI (2004) ergab eine 23%ige Risikoreduktion für Brustkrebs. Eine Signifikanz wurde jedoch knapp verfehlt (p<0.06); daher wurde das Ergebnis in Frage gestellt. Die kürzlich publizierte Endauswertung zeigt für die Frauen, die sicher die Estrogene eingenommen hatten, eine signifikante 33%ige Risikoreduktion im Vergleich zu Plazebo.

Auch in weiteren Analysen ergeben sich signifikant weniger Mammakarzinome (Tab.1), so dass dies auch von den Autoren nicht mehr als Zufallsbefund gedeutet wird (1). Der Estrogenarm der WHI (ohne Gestagen) mit insgesamt 10.739 hysterektomierten Frauen wurde bekanntlich in 2004 nach sieben Jahren vorzeitig abgebrochen, ein Jahr vor geplantem Studienabschluss, mit der Begründung, dass für das Gesamtkollektiv der im Mittel 65jährigen Frauen ein erhöhtes Risiko für venöse Thrombosen und Hirninsulte beobachtet wurde (2).

Studienabbruch trotz Risikosenkungen

Dieser Abbruch kurz vor geplantem Studienabschluss erfolgte auf Veranlassung der National Institutes of Health, welche die Studie finanzierte, und war nach Aussage der Autoren selbst umstritten, im übrigen nach Regeln der GCP nicht erlaubt (3): In der für die Praxis relevanten Altersgruppe der Frauen unter 60 Jahren gab es nur das bekannte Risiko für venöse Thrombosen. Demgegenüber wurden um bis zu 40% verringerte Risiken für Herzinfarkte, kolorektale Karzinome und Osteoporose gesehen. Dass der Abbruch trotz Reduktion auch des Brustkrebsrisikos erfolgte, wurde mit der verfehlten Signifikanz begründet. Spätestens mit der jetzt vorliegenden Analyse kann es keine medizinischen Gründe mehr geben, eine HRT auf Basis immer noch kursierender, speziell auch von bestimmen Kassen verbreiteter Empfehlungen hinsichtlich Indikationsstellung oder auch zeitlicher Anwendung einzuschränken. Entsprechende Änderungen nun auch der deutschen Konsensus-Leitlinien sind in Vorbereitung.

Signifikante Risikoreduktion in den relevanten Analysen

Dass Studien auch unter Einbeziehung von Patienten ausgewertet werden, die nur rekrutiert, aber ihre Studienmedikation unzuverlässig, möglicherweise überhaupt nicht genommen haben, entspricht dem Prinzip einer 'Intent To Treat' Analyse, das für verschiedene statistische Auswertungen eine Relevanz hat. Bezüglich der Feststellung des Brustkrebsrisikos unter Estrogenbehandlung erscheint es nahezu unsinnig, auch Frauen ohne oder mit nur zeitweiliger Estrogeneinnahme zu bewerten. Im Gegensatz zu vielen anderen Studien wurde in der WHI offensichtlich die Medikamenten-Compliance sorgfältig erfasst und nun auch eine Endauswertung für die Frauen vorgelegt, die sicher ihre zugeteilte Studienmedikation eingenommen hatten - in dieser Auswertung wurde das Brustkrebsrisiko durch Estrogene um 33% signifikant reduziert!

Ein weiterer Fehler, der in Studien häufig gemacht wird, ist die Auswertung des Effektes eines Medikamentes, das bereits vor Studie eingenommen wurde, und trotz folgender Randomisierung das Studienergebnis beeinflussen könnte. Im Falle der WHI kann eine hormonale Vorbehandlung trotz der dreimonatigen Auswaschphase ohne Zweifel das Hauptziel der Studie ? hier Feststellung des Brustkrebsrisikos ? beeinflussen. So hat H.Kuhl bereits für den kombinierten Arm der WHI die Ergebnisse für die hormonal vorbehandelten Frauen in Frage gestellt: Eine signifikante Risikozunahme ergab sich hier nur deshalb, weil das Brustkrebsrisiko im Plazeboarm abnorm stark abfiel, möglicherweise, weil estrogensensitive Zellen bereits vorher, also ausserhalb der Studie, eliminiert wurden (4). Somit kann nur durch eine Analyse für Frauen ohne hormonale Vorbehandlung festgestellt werden, inwieweit evidenzbasiert, nach einem randomisiert plazebokontrolliertem Studiendesign, ein Risiko besteht oder nicht. In dieser Analyse zeigt die WHI unter Estrogenen ein signifikant verringertes Brustkrebsrisiko um 35% (Tab.1)!

Häufigere Mammographien einziges Problem?

Auch die WHI bestätigt, dass die Sensitivität von Mammographien unter HRT herabgesetzt werden kann ? diese waren in der Estrogengruppe signifikant (im Vergleich zu Plazebo um 29%) häufiger notwendig. Die Autoren stellen heraus, dass die Mammographiefrequenz aufgrund häufigerer Kontrollen höher lag, nicht wegen häufigerer suspekter, malignomverdächtiger Abnormalitäten. Zeifellos führt dies jedoch zu unnötigen Ängsten und Kosten und erhöht auch die Zahl bioptischer Eingriffe. Zwischen 1993 und 2004 erfolgten in der WHI jährlich Mammographien für ca. 10.000 Frauen in über 40 Zentren, so dass die Qualitätskontrolle in Frage gestellt werden könnte. Aber das Problem der durch HRT erhöhten mammographischen Dichte ist sicher eine bleibende Herausforderung an die Radiologen, möglicherweise aber technisch, durch zusätzliche Diagnostik wie Sonographie, oder durch vorrübergehendes Absetzen (oder Umsetzen auf Tibolon, Pflaster) lösbar.

In diesem Zusammenhang erfolgt erstmals ein Eingeständnis von Autoren der WHI, dass der Anstieg des Brustkrebsrisikos in verschiedenen Studien unter Estrogenen auch durch Detektionsfehler aufgrund häufigerer Mammographien erklärt werden könnte. Dafür spricht auch, dass in der WHI eine Risikoreduktion nur für Frauen ohne benigne Brusterkrankungen erfolgte, da letztere aufgrund häufigerer Verkalkungen die mammographische Sensitivität herabsetzen. Auch die Risikoreduktion nur für duktale Karzinome weist darauf hin (Tab.1) ? lobuläre Karzinome sind mammographisch schwieriger festzustellen. Selbst die auch im Estrogenarm festgestellte Tendenz zu größeren Tumoren (ohne Unterschied in Histologie und Morphologie) kann mit der herabgesetzten mammographischen Sensitivität erklärt werden.

Plausibilität für Senkung des Brustkrebsrisikos

Mit dieser Diskussion zur Verfälschung von Studienergebnissen im Zusammenhang mit Mammographien kommen die Autoren der WHI nicht umhin, nun erstmals auch eine biologische Plausibilität für die beobachtete Senkung des Brustkrebsrisikos unter Estrogenen zu diskutieren, obwohl dies auch schon früher in anderen, zum Teil großangelegten Studien beobachtet wurde. Sie verweisen auf präklinische Studien, wonach Estrogene in niedriger Dosierung zu einer Tumorregression führen können, z.B. durch verstärkte Apoptose nach vorangegangenem Estrogenentzug. Unsere Arbeitshypothese ist, dass die unter Estrogenen erwiesene verstärkte Proliferationsrate und damit verbundene erwiesene bessere Differenzierung von vulnerablen oder bereits malignen Zellen dazu führen kann, dass eben diese selektioniert und durch die Vielzahl antikanzerogener Abwehrmechanismen besser als wenig differenzierte Zellen vernichtet werden können. In Abhängigkeit der Präsenz estrogensensitiver Zellen und der individuellen Abwehrlage kann dies die unterschiedlichen Studienergebnisse plausibel erklären.

Letzteres beinhaltet aber, dass nach wie vor auch unter Estrogenen ohne Gestagenzusatz damit gerechnet werden muss, dass ein gewisses Risiko für Brustkrebs besteht. Dies ergibt sich aus der biologischen Plausibilität, weniger aus der Studienlage, die auch nach den letzten Metaanalysen (bei Ausschluss der methodisch stark umstrittenen Million Women Studie) keinesfalls eine Erhöhung des Risikos unter Estrogenen nachweisen. Demzufolge muss eine entsprechende Patientenaufklärung erfolgen, jedoch unter Vergleich mit anderen (beeinflussbaren) Risikofaktoren wie Adipositas, starker Alkoholkonsum oder Rauchen, die zu einem über 10fach höheren Risiko führen können. Mit den jetzt vorliegenden Ergebnissen kann und sollte nach Ansicht des Autors aber auch vermittelt werden, dass Estrogene, individualisiert und früh angewandt, nicht nur das Risiko für Osteoporose, Herzinfarkte und kolorektale Karzinome (fraglich auch M.Alzheimer) senken können, sondern unter Umständen auch die Häufigkeit von Mammakarzinomen reduzieren können.

Aus der AG Hormone des BVF

Prof.Dr.med.Dipl.Biochem.

Dr.rer.nat. Alfred O. Mueck

Schwerpunkt für Endokrinologie

und Menopause

Universitäts-Frauenklinik

Institut für Frauengesundheit BW

Calwer Straße 7

72076 Tübingen

E-Mail Endo.Meno@med.uni-tuebingen.de

Literatur

(1) WHI Investigators. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006; 295: 1647-1657

(2) WHI Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2004; 291: 1701-1712

(3) Mueck AO et al.(Deutsche Menopause Gesellschaft): Ergebnisse und Kommentare zu der WHI-Studie mit Estrogen-Monotherapie. Geburtsh Frauenheilk 2004; 64: 917-922

(4) Kuhl H. Is the elevated breast cancer risk observed in the WHI study an artefact? Climacteric 2004; 7: 319-323