Berufsverband der Frauenärzte 1)

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe 2)

Dachverband Reproduktionsmedizin und ?biologie 3)

Deutsche Gesellschaft für Gyn. Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin 4)

Deutsche Menopause Gesellschaft 5)

Deutsche Gesellschaft für Senologie 6)

 

federführend:

A.O. Mueck 1), O. Ortmann 2), F. Geisthövel 3), T. Rabe 4), L. Kiesel 5) D. Wallwiener 6)

 

Die IARC (International Agency for Research on Cancer) ist eine spezielle Arbeitsgruppe der WHO, die anlässlich eines Workshops im Juni 2005 in Lyon Kombinationen von Ethinylestradiol und Gestagenen, eingesetzt zur Kontrazeption (im folgenden als OC bezeichnet) sowie Estrogen/Gestagen-Kombinationen zur Hormontherapie (im folgenden als HRT bezeichnet) neu bewertet hat (1,2). Danach werden OC als "kanzerogen" hinsichtlich der Entwicklung von Brustkrebs eingestuft, wobei eine "leichte" Risikoerhöhung beschrieben wird (genauer: eine erhöhte Diagnosewahrscheinlichkeit für Brustkrebs), die bis 10 Jahre nach Absetzen anhält. Des weiteren werden OC auch als kanzerogen hinsichtlich Zervix und Leber bewertet ? letzteres war bereits früher festgestellt worden. Gleichzeitig wird ein protektiver Effekt für Endometrium- und Ovarialkarzinome bestätigt, der sich bis 15 bzw. 20 Jahre nach Absetzen nachweisen lässt. Für die HRT wird eine Risikoerhöhung für Brustkrebs und Endometriumkarzinom postuliert, letzteres nur im Falle einer weniger als 10tägigen Kombination mit Gestagenen. Weitere quantitative Angaben fehlen.

 

Keine Nutzen-Risiko-Analyse

 

Die IARC ist eine Expertengruppe, die sich ausschließlich mit der Bewertung potentiell kanzerogener Stoffe aus Nahrungsmitteln, Umwelt und Pharmaka beschäftigt. Nutzen/Risiko-Vergleiche sind auch in der erst für das nächste Jahr angekündigten Monographie nicht zu erwarten, da die IARC diesbezüglich ausdrücklich darauf hinweist, dass dies länderspezifisch durchgeführt werden sollte. Dazu müssten folgende Analysen herangezogen werden: 1) quantitative Schätzungen von alterspezifischen Risiken, 2) Verfügbarkeit und Effektivität eines Cancer Screenings, 3) Möglichkeit, Effektivität und Nebenwirkungen einer Behandlung der Karzinome 4) spezielle gesundheitspolitische Aspekte. Notwendig wären auch präparatespezifische Analysen. Da diese Analysen fehlen und auch keine weiteren Angaben wie relative und absolute Risiken oder Vergleiche mit anderen Risikofaktoren vorliegen, ist die Stellungnahme so wenig hilfreich und in der bestehenden Form als Handlungsgrundlage kaum akzeptabel. Entsprechend können spezielle praktischen Konsequenzen nicht gezogen werden.

 

Im wesentlichen beinhaltet die Einstufung als 'kanzerogen' eine Plausibilität nach Wirkmechanismen und den Nachweis im Tiermodell, dass Tumoren entstehen können ? dies ist für verschiedene Sexualsteroide nachgewiesen worden. Da eine Übertragbarkeit auf den Menschen speziell für Hormone aufgrund unterschiedlicher endokrinologischer Verhältnisse fraglich ist, muss der Nachweis schließlich mittels klinischer Studien geführt werden. Ein solcher Nachweis erscheint jedoch aufgrund der bestehenden Datenlage unwahrscheinlich, zumal ein ursächlicher Zusammenhang nur aus prospektiven randomisierten Interventionsstudien sicher gefolgert werden kann.

 

Risiken bereits bekannt

 

Bereits 1999 hatte die IARC die Daten aufbereitet und kam zum Schluss, dass die vorhandenen Studien nicht eindeutig zeigen, dass ein Zusammenhang mit einer Krebsentstehung besteht. Basis bezüglich des Brustkrebsrisikos waren die beiden großen Re-Analysen (1996, 1997) unter OC bzw. HRT von 54 bzw. 51 Studien mit jeweils über 50.000 Frauen mit im Vergleich zu 100.000 Frauen ohne Brustkrebs, welche 90% der epidemiologischen Basis abdeckten und erstmals auch eine absolute Risikoeinschätzung gestatteten. So wurde für die HRT eine signifikante Risikoerhöhung mit 2 zusätzlichen Fällen pro 1.000 Frauen bei 5jähriger HRT und folgender 15jährigen Nachbeobachtung berechnet.

 

Unter OC war eine signifikante Risikoerhöhung für Brustkrebs nur bei Behandlungsbeginn < 20 Altersjahren nachweisbar, mit einer zusätzlichen Diagnose pro 20.000 Frauen. In dieser Analyse waren die Tumoren fast ausnahmslos lokal begrenzt (ohne Metastasierung), und das lebenslange Risiko war nicht erhöht. Dies ist endokrinologisch plausibel, da OC die ovarielle Steroidproduktion supprimieren und lediglich durch synthetische Hormone ersetzen.

 

Die aktuelle Einschätzung der IARC begründet sich bezüglich des Brustkrebsrisikos unter OC auf 60 Studien mit 60.000 Fällen, d.h. im wesentlichen auf dasselbe Datenmaterial. Die seit 1999 publizierten Studien haben insgesamt keine Risikoerhöhung gezeigt. Dazu gehören unter anderem eine große Fall/Kontrollstudie mit 4.575/4.682 Frauen, eine deutsche Kohortenstudie mit 14.825 Frauen (12.519 mit OC) sowie die WHI (Studienarm Beobachtungsstudie) mit 161.809 Frauen (67.000 mit OC!).

 

Ursächliche Auslösung von Karzinomen fraglich

 

Wirkmechanistisch begründet die IARC ihre Klassifizierung als 'karzinogen' mit dem Nachweis einer erhöhten Proliferation epithelialer Brustzellen unter Estrogenen und Gestagenen (OC und HRT) in randomisierten Studien. Es ist jedoch bis heute unklar, inwieweit über eine Tumorpromotion hinaus eine ursächliche (= de novo) Brustkrebsentstehung möglich ist. Mechanistische Untersuchungen z.B. zu potentiell genotoxischen Estrogenmetaboliten beruhen im wesentlichen nur auf in-vitro Untersuchungen.

 

Für OC sind sämtliche klinische Studien zu dieser Fragestellung Beobachtungsstudien. Sie können daher nur eine Assoziation, keine Ursache nachweisen. Für die HRT liegt die WHI-Studie als randomisierte plazebokontrollierte Studie vor. Danach konnte für die Estrogen-Monotherapie keine Risikoerhöhung für Brustkrebs nachgewiesen werden. Für die kombinierte HRT kann auf Basis der WHI-Studie ein Zusammenhang mit der Brustkrebsentstehung gefolgert werden, primär nur für die gewählten Studienbedingungen wie Auswahl des Kollektives und des Präparates. Eine Risikoerhöhung speziell unter kombinierter HRT gilt jedoch aufgrund mindestens 10 neuerer Beobachtungsstudien als gesichert. Auch ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom bei Gestagenkombination unter 10 Tagen pro Zyklus gilt für die HRT als nachgewiesen.

 

Das Risiko für Ovarial- und des Endometriumkarzinom wird unter der Anwendung von OC deutlich gesenkt. Beide Effekte sind biologisch plausibel und wurden in verschiedenen Beobachtungsstudien mit vergleichbaren Resultaten festgestellt.

 

Bezüglich des Zervixkarzinoms ist mittlerweile die Auslösung durch HPV Viren gesichert. Da deren Prävalenz durch OC nicht erhöht wird, kann eine kausale Ursache klinisch nicht als nachgewiesen gelten. Es erscheint sehr fraglich, inwieweit bei der über 100fachen Risikoerhöhung durch HPV und durch Bias wie höhere sexuelle Aktivität, häufigere Abstriche oder auch Risikofaktoren wie Rauchen adäquat berücksichtigt werden können. Die IARC begründet ihre Einstufung auch lediglich mit einem einzigen Wirkmechanismus, nämlich der erhöhten Expression bestimmter HPV-Gene unter Estrogenen und Gestagenen in in-vitro- und tierexperimentellen Studien.

 

Auch eine Karzinogenität bezüglich Leberzellkarzinom lässt sich für OC nur wirkmechanistisch begründen. Wiederum sind Ursache und Promotion schwierig zu trennen; plazebokontrollierte Studien können nicht durchgeführt werden. Die wenigen Fall-Kontrollstudien haben nur kleine Fallzahlen und sind wegen ihrer schlechten Ausführung nicht aussagekräftig (fehlende Angaben zur Hepatitisserologie, Alkoholkonsum, Diät etc). Da diese Karzinome sehr selten sind, haben sie bei Beachtung der Kontraindikationen nur geringe klinische Relevanz.

 

Nur bedingte klinische Relevanz von 'Kanzerogenität'

 

Die genannten Risikoerhöhungen sind in den derzeitigen Fachinformationen der eingeführten Präparate sowohl für OC als auch HRT bereits berücksichtigt. Inwieweit die Einstufung als "kanzerogen" gerechtfertigt ist, welche einen ursächlichen Zusammenhang beinhaltet, kann erst bei Publikation der Monographie abgeschätzt werden. Auch wenn die Zuordnung auf Basis von in-vitro und tierexperimentellen Untersuchungen, in denen mit hohen Dosen mit Estrogenen und Gestagenen verschiedene Tumore erzeugt werden können, pharmakologisch-toxisch korrekt sein kann, hat der Begriff 'kanzerogen' für Laien bzw. Medien einen Stellenwert, der im Zusammenhang mit Hormonen oder allgemein mit Pharmaka stark verunsichert. So werden nach der neuen Klassifikation körpereigene Stoffe wie Estradiol gleichermaßen wie Asbest oder Tabakrauch als 'karzinogen' klassifiziert. Auch bewährte und sicher unverzichtbare Arzneimittel wie Acetylsalizylsäure oder Tamoxifen wurden als "kanzerogen" bezeichnet.

 

Der menschliche Organismus wird täglich durch eine Vielzahl von Mutagenen und Karzinogenen aus der Umwelt sowie auch aus der Nahrung belastet, die durch eine Batterie unspezifisch und breit wirkender Abwehrmechanismen (vor allem Cytochrom P450 abhängige Enzymsysteme) entgiftet werden können. Bei Schädigung dieser Abwehrsysteme (z.B. genetisch bedingt) könnte eine tumorproliferierende Wirkung, eventuell auch eine ursächliche Tumorauslösung, durch Hormonwirkung klinisch relevant werden. Bei primär hohen Risiken wie vor allem bei hoher familiärer Belastung (Brustkrebs), HPV Infektion (Zervix-Ca.) oder Leberschädigungen (hepatozelluläre Ca.) könnten sich solch erhöhte Risiken ergeben ? es fehlen jedoch auch dazu noch sichere Belege bzw. es ist fraglich, inwieweit die primär bereits stark erhöhten Risiken durch die Hormone noch weiter erhöht werden.

 

Praktische Konsequenzen?

 

Welche Konsequenzen hat die Bewertung der IARC für den praktischen Umgang mit OC und HRT? Die bisherige Praxis wird durch die Aussagen nicht wesentlich beeinflusst. Nutzen und Risiken von OC und HRT müssen mit der ratsuchenden Frau diskutiert werden. Die relative Bewertung kann nur individuell erfolgen. Neben dem Malignomrisiko, welches bei Betrachtung der absoluten Zahlen gering ist, sind bei der Indikationsstellung andere Risiken und Kontraindikationen zu beachten. Regelmäßige gynäkologische Untersuchungen sind zur Überprüfung der Therapie und der Erkennung von Nebenwirkungen erforderlich.

 

1) WHO. IARC monographs programme finds combined estrogen-progestogen contraceptives and menopausal therapy are carcinogenic to humans. Press Release Nr.167, 29.July 2005.

2) Cogliano V et al. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncology 2005; 6: 552-3

 

Korrespondenzadresse:

 

Prof.Dr.med.Dipl.Biochem.

Dr.rer.nat. Alfred O. Mueck

Schwerpunkt für Endokrinologie und Menopause

Universitäts-Frauenklinik

Institut für Frauengesundheit BW gGmbH

72076 Tübingen

E-Mail Endo.Meno@med.uni-tuebingen.de

E-Mail IFG@med.uni-tuebingen.de